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JAMA
Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease：A Randomized Clinical Trial
セペログナスタットの早期症候性アルツハイマー病に対する効果：ランダム化臨床試験
アルツハイマー病では、O-GlcNAcアーゼ（OGA）阻害により過リン酸化タウの凝集や神経原線維変化の形成を抑制できる可能性が示唆されている。本第Ⅱ相二重盲検プラセボ対照試験では、タウPETで低～中等度のタウ病理を確認した早期症候性アルツハイマー病患者を対象に、セペログナスタット0.75mg、3mg、プラセボを1日1回経口投与した。主要評価項目は100週時のiADRSスコア変化で、副次評価項目には認知機能・日常生活機能評価、タウPET、脳MRIなどを設定した。
主要解析対象259例において、100週時のiADRS変化にプラセボに対する臨床的に意味のある改善は認められず、副次的な臨床評価項目でも有効性は示されなかった。一部の画像指標では変化がみられたが、3mg群では重篤または重度の有害事象が多かった。以上より、セペログナスタットは早期症候性アルツハイマー病の進行抑制を示さなかった。
JAMA. 2026 Jul 13. DOI: 10.1001/jama.2026.12768
Editorial
アルツハイマー病におけるセペログナスタット
否定的な臨床試験から得られた教訓
アルツハイマー病は、細胞外のアミロイドβプラークおよび過リン酸化タウからなる神経細胞内の神経原線維変化の蓄積によって特徴づけられる。長年にわたり、創薬の取り組みはアミロイドβプラークに焦点を当てており、その結果、最近では早期アルツハイマー病の治療薬として、アミロイドを標的とするモノクローナル抗体であるレカネマブおよびドナネマブが承認された。これと並行して、アルツハイマー病の第二の病理学的特徴であるタウ神経原線維変化を標的とした治療法の開発にも、大きな関心が寄せられている。
タウは、いくつかの理由から魅力的な治療標的となっている。アミロイドβカスケード仮説によれば、アミロイドβプラークの蓄積はタウの凝集を促進することでアルツハイマー病の病因において初期の役割を果たすものの、最終的に神経変性や臨床的悪化を招くのは、神経ネットワークを通じたタウのタングルの広がりであると考えられている。この見解は、臨床病理学的研究および、より最近では生前縦断的バイオマーカー研究の両方によって裏付けられており、これらの研究は一貫して、認知機能障害や臨床病期が、アミロイドβプラークよりもタウタングルの分布や負荷とより強く関連していることを示している。理論的には魅力的であるものの、タウは実際には捉えどころのない治療標的であることが判明している。臨床試験では、キナーゼ阻害剤や凝集阻害剤、微小管安定化剤、受動および能動免疫療法など、複数の潜在的なアプローチが検証されてきたが、これまでのところ、臨床的有効性や標的への結合を示す説得力のある証拠を示したものはない。ただし、最近の第2世代のタウ標的抗体やタウを沈黙させるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、初期段階の臨床試験において有望な結果を示している。
JAMA. 2026 Jul 13. DOI: 10.1001/jama.2026.12323
〔この記事はAIを使用して作成しています〕
